De noble familia milanesa de origen griego, en su ciudad natal emprendió el estudio de la composición. En 1574, en el "Secondo libro delle Villanelle alla napolitana a 3 voci de diversi musici di Bari" (Venecia) publicado por G. De Antiquis, apareció su primera composición, "Perché non m'ami". En 1582, en diversas colecciones, fueron impresos dos madrigales suyos: el primero, "Mentre a l'ombra", fue inserto en "Il Primo libro dei madrigali a cinque voci" de Francesco Antonio Baseo, maestro di cappella de la ciudad de Lecce (Venecia); el segundo madrigal en "Il Primo libro dei madrigali a cinque voci" de P. Numa Pomponio de Bari, con el título "Ah, che Ninfa gentil". El nombre de Effrem reaparece en 1591 en "Il Sesto libro dei madrigali a cinque voci, con alcuni a sei et un dialogo a sette nel fine" de Stefano Feis (o Felis), maestro di cappella de la catedral de Nápoles (Venecia), como autor del madrigal: "Caro amoroso neo, che si illustri un bel volto", sobre texto de L. Tansillo.

Desde 1593 existe evidencia de las primeras relaciones entre Carlo Gesualdo da Venosa y Effrem, quien en el período en que se encontraba a su servicio publicó un solo madrigal, en "Il teatro de' madrigali a cinque voci" de Scipione Riccio (Nápoles, impresión de Gardano y Nucci), titulado: "Chi dice che'l partire" (1609). Durante los años que vivió al servicio de Gesualdo se abstuvo casi completamente de componer y se dedicó principalmente a actividades organizativas; en marzo de 1610 recibió el encargo de ordenar al napolitano Geronimo D'Amato la fabricación de un órgano para el monasterio de la Inmaculada Concepción de los españoles. La relación con Gesualdo y su corte terminó en 1615, dos años después de la muerte del príncipe. El amor y la estimación por este último habían empujado a Effrem a rechazar, en octubre de 1601, un puesto de músico en la capilla virreinal.

En 1616 se trasladó a Mantua a la corte de los Gonzaga: en una carta, de fecha 1º de diciembre de 1615 Effrem agradecía, desde Nápoles, al Duque de Mantua, por 300 escudos que había ordenado pagarle para ir a Mantua. Aquí, en calidad de 'músico de corte', tenía diversas actividades, entre ellas la participación en la composición de la música para "La Maddalena", representación sacra sobre un texto de Giovan Battista Andreini. Publicada en Venecia en Bartolomeo Magri en 1617, "La Maddalena" fue ejecutada, junto con la "Galatea" de S. Orlandi, para celebrar el regreso de los recién casados, el duque Ferdinando Gonzaga y Caterina de Medici, en Marzo de 1617. Entre los compositores además de Effrem, estaban comprometidos Salomone Rossi, Alessandro Ghivazzani, que compuso los interludios, y Claudio Monteverdi, cuya intervención se limitó a la composición del "Prólogo" con un 'ritornello instrumental'. La contribución de Effrem se materializó, en cambio, en dos madrigales espirituales: el primero, "Fra le rugiade eterne", es a tres voces, y contiene nuevas disonancias muy expresivas, el segundo, "Anime fortunate", es para seis voces y está escrito a 'battuta larga'.

En 1618, siempre al servicio de la familia Gonzaga, fue a Florencia a la corte florentina en calidad de intérprete, en dúo con una cierta Arcangiuola, entre diciembre de 1619 y enero de 1621. De Effrem se conoce también una villanella a 3 voces "Perché non m'ami" de la colección "Antiquis". La relación con Gesualdo fue, sin duda, el punto central  de la vida musical de Effrem. Effrem también es conocido por la disputa que tuvo con Marco da Gagliano, disputa que comenzó alrededor de 1617, año de publicación del "Sesto libro ..." del  autor florentino, y que culminó con la impresión de las "Censuras...", cinco años después,  severísima crítica suya a dicha obra, aparecida en forma de carta en 1622. Una copia manuscrita de la Censura se encuentra en la Biblioteca del Liceo Musicale de Bolonia, y es seguida de un madrigal para 5 voces de Effrem, "Tu miri o vago et amoroso fiore", que habría debido servir como ejemplo para Gagliano. La virulencia de los ataques de Effrem fue criticada alrededor de 1640 por el teórico Severo Bonini, quien, sin embargo, le reconocía excelentes habilidades musicales.

En 1623 se publicó el madrigal: "0 donna, troppo cruda e troppo bella", en "Il Secondo libro dei madrigali a cinque voci" de Filippo Vitali (Florencia) sobre texto de B. Guarini. Su regreso a Nápoles tuvo lugar en 1626 (tal vez después de una estancia en Ferrara), cuando se imprimió el "Libro dei madrigali a sei voci" de Gesualdo, cuya publicación, póstuma, estuvo a cargo de Effrem. En 1633 fue nombrado maestro di cappella del Monte della Misericordia. Desempeñó ese rol hasta por lo menos el 18 de septiembre de 1640 y murió probablemente en Nápoles poco después de esta fecha.